Rosuvastatincalcium（瑞舒伐他汀钙）是一个非常重要的HMG-CoA还原酶抑制剂。由于其作为抗高血脂药物具有高效、安全以及长效等多种优点，药物研发人员一直没有停止过对其大规模合成工艺的开发。
图一Rosuvastatincalcium结构式
如图一所示，瑞舒伐他汀钙结构中含有一个顺式1，3-二醇结构，该亚单元的合成是其合成工艺中的关键性部分。相关文献已经报道有多种方法控制两个手性中心的形成，而在现有工业生产中，几乎都是采用(S)-epichlorohydrin为原料，开环得到中间体2后经三乙基硼手性控制还原得到顺式1,3二醇中间体3（如图二所示）。
图二现有工艺分析
但研究人员指出，该工艺中还原步骤需要用到危险的三乙基硼、二乙基甲氧基硼烷、硼氢化钠等试剂，而且需要相对苛刻的低温条件，非常不利于大规模生产。而且，在还原酯5得到醇6的过程中需要用到昂贵的DOBAL-H还原剂，使得生产成本难以下降。因此，药物开发人员一直在寻找一条更为安全、高效、经济的瑞舒伐他汀钙生产工艺路线。
我们知道，通过底物控制来构建新的手性中心是不对称合成中的重要方法。研究人员基于这一点对瑞舒伐他汀钙的合成工艺进行了新的设计，新合成工艺逆合成分析如图三所示。
图三新工艺逆合成分析
在新的工艺中，研究人员设想瑞舒伐他汀钙可以通过三苯基膦盐8与副链7经Witting反应构建。片段7可以由中间体9经基团转换得到，中间体9可以由叔丁氧羰基保护的化合物10得到，化合物10则可以由廉价的原料(S)-epichlorohydrin合成。而片段8是由酸11转化得到，酸11可由酮酯12经文献方法成功得到。
根据以上设计，研究人员首先对片段7的合成进行了探索改进。
图四中间体14的合成
如图四所示，研究人员采用(S)-epichlorohydrin为原料，开环得到烯烃13后用Boc保护羟基得到中间体10，然后在卤素条件下成功高立体选择性的得到中间体14（此步骤研究人员进行了大量探索改进才成功）。
图五片段7的合成
接下来，中间体14与氰化钠反应得到氰15，氰15与酚钠反应得到化合物16，在碱性条件下脱去Bz保护得到羟17，氧化羟基后即可成功得到片段7。
图六中间体6的合成
随后，研究人员采用酮酯12为原料，通过酯交换反应得到中间体18，中间体19由化合物18通过Biginelli反应得到，然后在亚硝酸钠/硝酸的条件下以高产率得到嘧啶酯20，嘧啶酯20与磺酰氯在碱性条件下反应后，再于氮甲基甲磺酰胺反应得到化合物21，氢解酯基得到酸11，用硼氢化钠还原即得到醇6。
图七瑞舒伐他汀钙的最终合成
最后，研究人员把醇6制备成磷叶立德8后，与片段7发生Witting反应成功构建了双键，然后脱去保护基后在碱性条件下与氯化钙反应成功得到了目标产物1。
总体来看，新的合成工艺较原有工艺条件更为温和，可操作性强，嘧啶环核部分的合成产率有很大提升，最重要的是，对于顺式1，3-二醇的手性控制合成采用了更为高效、高选择性的工艺。研究人员欣喜的指出，这是一次成功的瑞舒伐他汀钙合成工艺开发，其不但适用于瑞舒伐他汀钙的工艺放大，对其他他汀类药物及其类似物的合成也有极大的借鉴意义。
来源：制药在线作者：秦逸
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