前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶-9（proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9,PCSK9）是近年来降脂药物研究的新靶点，已有两个单克隆抗体药物上市用于高血脂症的治疗，但尚未发现针对该靶点的小分子治疗药物。因此，开发结构新颖的PCSK9调节剂，对于满足中国的高胆固醇血症患者的临床需求具有重要意义。
《药学学报》编委、中国科学院上海药物研究所柳红课题组，联合王逸平课题组和蒋华良课题组基于“天然产物类药性结构优化”的药物设计策略，针对降脂作用新靶点PCSK9开展小分子调节剂研究。文献报道，天然产物小檗碱具有降脂作用，该研究团队通过对已构建的“四氢异喹啉类优势骨架化合物库”进行药理活性筛选，发现“苗头化合物”，通过系统的构效关系研究，发现结构新颖的PCSK9调节剂，该化合物可有效降低HepG2细胞的PCSK9蛋白表达水平，同时增加LDLR蛋白表达，促进LDL的摄取代谢（图1），在金黄地鼠动物模型中展现出良好的体内降脂活性（图2）。该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、“重大新药创制”科技重大专项和中国科学院战略性先导科技专项的支持。该研究以封面文章发表在《药学学报》英文刊（ActaPharmaceuticaSinicaB）年第6期。Design,synthesis,andbiologicalevaluationofnoveltetrahydroprotoberberinederivatives(THPBs)asproproteinconvertasesubtilisin/kexintype9(PCSK9)modulatorsforthetreatmentofhyperlipidemia
ActaPharmaSinB,;6:-30.
ChenglinWu,CongXi,JunhuaTong,JingZhao,HualiangJiang,JiangWang*,YipingWang*,HongLiu*
图1PCSK9调节剂能剂量依赖地增加LDLR蛋白的表达
图2PCSK9调节剂能有效降低金黄地鼠体内的TC和LDL-C水平
作者简介：
柳红，现任中国科学院上海药物研究所研究员、课题组长、博士生导师、新药研究国家重点实验室副主任。主要从事药物化学、化学生物学和药物设计研究。近年来针对感染性疾病、肿瘤、代谢疾病以及老年性痴呆等重大疾病进行新药创制研究，发现了一批具有深入研究价值的候选化合物，有多个化合物正在进行全面的临床前研究。在国际学术期刊发表论文余篇，申请专利58项，获得发明专利证书27项，完成了4个1.1类创新药物的临床申报并获得临床批件，参与12本专著的编写。先后获得第十四届中国青年科技奖、全国优秀科技工作者、“国家自然科学”二等奖、第八届中国青年女科学家奖等多项奖励，入选第四批国家“万人计划”、国家杰出青年等荣誉称号，其团队于年获得了科技部创新人才推进计划重点领域创新团队。点击阅读原文，即刻读取全文。
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